En 1737, en ocasión de la epidemia de Matlazáhuatl que asoló las extensas regiones insalubres de Nueva España, un grupo de otomíes de Actopan, huyendo de la peste, se estableció en las faldas del cerro del Tezontle, a la sazón cubierto de magueyes y nopales. Uno de aquellos indígenas pintó en la pared de adonde su choza una imagen de la Virgen María, semejante a la que se venera en el santuario de los Ángeles en la ciudad de México, ejecutada por el canónigo Cecilio Ramírez el 22 de mayo de 1864. Su sede es Tulancingo y tiene 58 parroquias.
A la muerte del pintor otomí, los vecinos empezaron a dar culto a la imagen. En 1767 la autoridad eclesiástica concedió licencia para celebrar misa en ese sitio; años más tarde los devotos construyeron una capilla y la dotaron de paramentos y vasos sagrados, órgano y campanas; por ese tiempo se designó un cura capellán que atendiera el culto y cuidara el incipiente santuario. En 1770, la mitra de México le otorgó nuevas gracias y privilegios y aumentaron la devoción, el culto y el número de peregrinos.
En 1808, el arzobispo Francisco Javier de Lizana y Beaumont estuvo en Tulancingo y concedió indulgencias especiales a quienes visitarán la imagen de Nuestra Señora de los Ágeles.
El papa Pío IX concedió el patronato el 26 de abril de 1877, y cambió la festividad del 15 al 2 de agosto; y en 1878, el obispo Ormaechea formó un comité para la edificación de un nuevo templo a la patrona de los ángeles; el proyecto lo hizo el ingeniero José Serrano, la primera piedra se colocó el 3 de mayo de 1878. Los primeros trabajos de albañilería se realizaron bajo la dirección de los maestros Manuel Manzano, Plácido Hernández y Miguel Salas, y los de cantería estuvieron a cargo de José María Mendoza. Los peones de las haciendas y ranchos circunvecinos trabajaron en la obra los domingos; una cuartilla de treinta hombres de la hacienda de Caltenco puso a los demás el ejemplo.
El 5 de mayo de1897, aún sin concluir la construcción, el obispo José María Armas coronó la imagen de la Virgen. El santuario se terminó en 1905. Desde 1899 cada mes concurren a este templo peregrinos procedentes de las vicarías foráneas de la diócesis. La fiesta del 2 de agosto es precedida por un novenario por el cual desfilan obreros, industriales, alumnos de los colegios, empleados, deportistas y campesinos de la región, y romeros de otras partes de la república.